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生物制药工艺学
本教材以生物制药相关工艺为主要内容,包括微生物发酵制药、分子生物技术与制药、细胞工程制药、酶工程制药、下游分离技术、药物质量控制与分析技术、生物制药的绿色生产和生物安全等相关技术原理和生产工艺实例。为满足新时代药学类应用型本科人才培养的需求,教材以生物制药技术原理为理论基础,以典型生物制药生产工艺实例为抓手,以培养具有工程实践创新能力的应用型制药人才为目标,联合国内16所高校及科研院所的30余名教师,各取所长,通过文字讲解、PPT呈现、视频、动画、微课资源等多种生动的形式,全面呈现生物制药领域的典型生产工艺,突出培养学生扎实的理论基础和广阔的工程视野。
史劲松,男,1971年8月出生,博士、教授、博士生导师,江苏省生物医药制造工程技术研究中心主任;青藏高原微生物国家地方联合工程研究中心副主任;生物制药国家虚拟仿真实验教学中心负责人。
绪论 生物制药工艺学概述 / 001
第一节 生物制药的概念与类别 / 001 一、生物制药的概念 / 001 二、生物制药的类别 / 001 三、生物制药的特点 / 002 第二节 生物制药技术的发展历程 / 003 一、古代生物制药技术 / 003 二、近代生物制药技术 / 003 三、现代生物制药技术 / 004 四、后基因组时代生物制药技术 / 006 第三节 生物制药工艺学的研究内容与技术体系 / 006 一、生物制药工艺学的研究内容 / 006 二、生物制药的产业技术体系 / 007 三、本书课程体系说明 / 008 上篇 生物制药技术 / 009 第一章 微生物发酵制药 / 010 第一节 概述 / 010 一、制药微生物的种类及发酵类型 / 010 二、微生物发酵制药的基本过程 / 011 第二节 制药微生物发酵培养与放大 / 012 一、制药微生物发酵培养技术 / 012 二、微生物发酵放大工艺 / 015 第三节 制药微生物的遗传育种 / 017 一、诱变育种 / 017 二、基因工程育种 / 019 第四节 制药微生物的发酵调控与优化 / 020 一、微生物发酵调控参数 / 020 二、微生物发酵过程优化 / 022 本章小结 / 024 思考题 / 024 参考文献 / 025 第二章 分子生物技术与制药 / 026 第一节 基因工程技术与制药 / 026 一、基因工程技术的定义 / 026 二、基因工程制药与表达系统 / 027 三、基因工程药物实例介绍 / 031 第二节 代谢工程技术与制药 / 032 一、代谢工程技术的概念与研究内容 / 032 二、代谢工程在制药领域的应用 / 036 第三节 蛋白质工程技术与制药 / 036 一、蛋白质工程技术概论 / 036 二、蛋白质工程技术在药物设计中的应用 / 037 三、蛋白质工程技术在药物生产中的应用 / 039 四、蛋白质工程技术的应用展望 / 042 第四节 合成生物学技术与制药 / 042 一、合成生物学技术概述 / 042 二、合成生物学技术在制药中的应用 / 043 第五节 生物信息与组学技术 / 046 一、生物信息学数据库 / 046 二、基因组测序技术 / 048 三、蛋白质设计技术 / 049 四、深度学习技术 / 050 本章小结 / 051 思考题 / 051 参考文献 / 051 第三章 细胞工程制药 / 054 第一节 细胞工程制药概述 / 054 一、细胞工程制药的发展史、概念与意义 / 054 二、细胞工程药物的种类 / 055 三、细胞工程制药展望 / 059 第二节 细胞培养技术 / 060 一、动物细胞培养技术 / 060 二、植物细胞培养技术 / 069 第三节 细胞工程制药关键技术 / 073 一、细胞培养重组蛋白质制药技术 / 073 二、单克隆抗体制药技术 / 079 三、细胞培养疫苗制药技术 / 082 四、细胞治疗制药技术 / 086 五、动物生物反应器制药技术 / 088 六、植物细胞制药技术 / 089 本章小结 / 090 思考题 / 090 参考文献 / 090 第四章 酶工程制药 / 092 第一节 酶工程制药理论基础 / 092 一、酶及其分类 / 092 二、酶的催化特性 / 095 三、影响酶催化反应的主要因素 / 095 四、全细胞催化技术 / 097 第二节 酶催化药物制备技术 / 097 一、酶催化制药的概念和意义 / 097 二、酶催化技术在制药工程中的应用 / 098 第三节 酶的非水相催化技术 / 102 一、酶的非水相催化技术的概念和意义 / 102 二、酶的非水相催化技术的主要内容 / 103 三、酶的非水相催化技术的反应体系及其在制药领域的应用 / 105 第四节 固定化酶催化技术 / 107 一、固定化酶与固定化细胞的概念和特点 / 108 二、固定化酶催化技术的主要内容 / 109 第五节 全细胞催化技术 / 122 一、全细胞催化技术的概念 / 122 二、全细胞催化反应的体系 / 122 三、全细胞催化技术的应用 / 123 本章小结 / 124 思考题 / 124 参考文献 / 125 第五章 生物制药下游分离技术 / 126 第一节 细胞破碎技术 / 126 一、物理破壁法 / 126 二、化学破壁法 / 127 三、生物酶破壁法 / 128 四、破碎方法选择依据 / 128 第二节 过滤与离心 / 129 一、过滤分离 / 129 二、离心分离 / 131 三、超离心沉降 / 132 四、过滤离心分离设备 / 133 五、生物制药工艺中固液分离的影响因素 / 135 第三节 萃取分离技术 / 136 一、固液萃取 / 136 二、液液萃取 / 137 三、反胶束萃取 / 140 四、双水相萃取 / 141 第四节 膜分离技术 / 144 一、膜分离的类型 / 144 二、膜组件及膜分离设备 / 145 三、膜分离技术的应用 / 146 四、膜污染及防治 / 147 第五节 吸附分离技术 / 148 一、吸附分离过程 / 148 二、吸附分离操作 / 149 三、吸附剂 / 149 四、吸附分离技术的应用 / 150 第六节 色谱分离技术 / 151 一、色谱分离的基本概念与特点 / 151 二、离子交换色谱 / 152 三、凝胶过滤色谱 / 153 四、疏水作用色谱 / 154 五、亲和色谱 / 155 六、反相色谱 / 157 第七节 新型分离技术 / 159 一、分子印迹技术 / 159 二、膜反应耦合分离技术 / 159 三、泡沫分离技术 / 160 四、模拟移动床分离技术 / 161 五、液膜分离技术 / 162 六、磁分离技术 / 163 本章小结 / 163 思考题 / 163 参考文献 / 164 第六章 生物药物质量控制与分析技术 / 165 第一节 生物药物质控要求和特点 / 165 一、生物制品的质量控制要求 / 165 二、生物技术药物的质量控制要求 / 166 三、生物药物质量控制的特点 / 167 第二节 生物药物的质量控制体系 / 167 一、质量控制的研究内容 / 167 二、生产质量管理规范的基本内容 / 170 第三节 生物药物的分析技术 / 171 一、生物药物的定量分析方法 / 171 二、生物药物的生物学活性测定方法 / 172 三、蛋白质类药物的分析技术 / 173 本章小结 / 176 思考题 / 176 参考文献 / 176 第七章 生物制药行业的清洁生产与生物安全 / 177 第一节 清洁生产的概述 / 177 一、清洁生产的定义 / 177 二、清洁生产的法规及标准 / 177 三、生物制药清洁生产的评价体系 / 179 第二节 清洁生产的要求 / 180 一、生物制药工厂环境要求 / 180 二、生物制药车间的公共系统 / 187 三、药品生产企业药品GMP实施的确认与验证 / 188 第三节 生物安全 / 191 一、生物安全相关概念 / 191 二、生物安全实验室 / 191 三、生物安全管理 / 194 本章小结 / 197 思考题 / 197 参考文献 / 197 下篇 生物制药工艺与生产实践 / 199 第八章 抗微生物类药物生产工艺 / 200 第一节 概述 / 200 一、抗微生物类药物的发展简史 / 200 二、抗微生物类药物的分类 / 201 三、抗微生物类药物的应用 / 205 四、抗生素的质量管理与控制 / 207 第二节 头孢菌素C 生产工艺 / 209 一、头孢菌素C的结构和生物合成 / 209 二、头孢菌素C的发酵工艺 / 210 三、头孢菌素C的提取和精制 / 210 第三节 红霉素生产工艺 / 211 一、红霉素的结构和生物合成 / 211 二、红霉素的发酵工艺 / 213 三、红霉素的提取和精制 / 214 第四节 硫酸新霉素生产工艺 / 215 一、新霉素的结构和生物合成 / 215 二、硫酸新霉素的发酵工艺 / 217 三、硫酸新霉素的提取和精制 / 219 第五节 万古霉素生产工艺 / 220 一、万古霉素的结构和生物合成 / 220 二、万古霉素的发酵工艺 / 221 三、万古霉素的提取和精制 / 222 第六节 林可霉素生产工艺 / 223 一、林可霉素的结构和生物合成 / 223 二、林可霉素的发酵工艺 / 226 三、林可霉素的提取和精制 / 227 本章小结 / 228 思考题 / 228 参考文献 / 229 第九章 维生素类药物生产工艺 / 230 第一节 概述 / 230 一、维生素及其药物的生理功能 / 230 二、维生素及辅酶类药物的生产方法 / 231 三、维生素行业发展现状 / 232 第二节 维生素B2 生产工艺 / 232 一、维生素B2 概述 / 232 二、维生素B2 的发酵生产 / 233 三、维生素B2 的分离纯化工艺 / 234 四、维生素B2 药物的质量控制 / 235 第三节 维生素C 生产工艺 / 236 一、维生素C概述 / 236 二、维生素C的功能 / 237 三、维生素C的生产 / 238 第四节 烟酸生产工艺 / 243 一、烟酸简介 / 243 二、烟酸的生产方法 / 244 三、生物合成法生产烟酸的生产工艺 / 244 本章小结 / 249 思考题 / 249 参考文献 / 249 第十章 氨基酸类药物生产工艺 / 250 第一节 概述 / 250 一、氨基酸类药物的定义及生产方法 / 250 二、微生物发酵法生产氨基酸类药物的研究进展 / 251 第二节 L-赖氨酸生产工艺 / 253 一、L-赖氨酸生物合成途径 / 253 二、L-赖氨酸生产菌株的选育 / 254 三、L-赖氨酸的生产流程 / 255 四、L-赖氨酸分离纯化工艺过程 / 256 五、L-赖氨酸的质量控制 / 256 第三节 L-精氨酸生产工艺 / 257 一、L-精氨酸的生物合成途径 / 257 二、L-精氨酸高产菌株的选育 / 257 三、L-精氨酸的发酵生产 / 258 四、L-精氨酸分离纯化工艺过程 / 259 五、L-精氨酸的质量控制 / 259 第四节 L-丝氨酸生产工艺 / 260 一、L-丝氨酸生物合成途径 / 260 二、L-丝氨酸高产菌株的选育 / 260 三、L-丝氨酸的发酵生产 / 261 四、L-丝氨酸分离纯化工艺过程 / 262 五、L-丝氨酸的质量控制 / 263 第五节 酶法制备L-天冬氨酸 / 263 一、酶促反应生产L-天冬氨酸 / 263 二、L-天冬氨酸生产工艺过程 / 264 三、L-天冬氨酸的分离纯化 / 265 四、L-天冬氨酸的质量控制 / 265 本章小结 / 265 思考题 / 265 参考文献 / 266 第十一章 甾体激素类药物生产工艺 / 267 第一节 甾体激素类药物的概述 / 267 一、甾体激素类药物的结构 / 267 二、甾体激素类药物的分类和生理作用 / 268 第二节 甾体微生物转化工艺的概述 / 269 一、甾体微生物转化的概念 / 269 二、微生物转化法的特点 / 270 三、甾体微生物转化工艺过程 / 270 四、甾体微生物转化的影响因素 / 271 第三节 甾体微生物转化的反应类型与机制 / 271 第四节 甾体激素类药物的生产工艺 / 274 一、雄烯二酮的生产工艺 / 274 二、氢化可的松的生产工艺 / 278 三、醋酸泼尼松的生产工艺 / 281 本章小结 / 286 思考题 / 286 参考文献 / 287 第十二章 糖类、脂类药物生产工艺 / 288 第一节 概述 / 288 一、糖类、脂类药物的来源 / 288 二、糖类、脂类药物的生产方法 / 292 第二节 肝素的生产工艺 / 293 一、肝素的结构与性质 / 293 二、肝素的制备过程 / 293 三、肝素的质量控制 / 295 第三节 右旋糖酐的生产工艺 / 296 一、右旋糖酐的结构与性质 / 296 二、右旋糖酐的制备工艺 / 296 三、右旋糖酐的质量控制 / 298 第四节 阿卡波糖的生产工艺 / 299 一、阿卡波糖的结构与性质 / 299 二、阿卡波糖的发酵生产工艺 / 299 三、阿卡波糖的质量控制 / 300 第五节 辅酶Q10 生产工艺 / 301 一、辅酶Q10 的结构和性质 / 301 二、辅酶Q10 的制备方法 / 301 三、辅酶Q10 的质量标准 / 302 第六节 前列腺素E2 生产工艺 / 303 一、PGE2的结构和性质 / 303 二、PGE2的制备工艺 / 304 三、PGE2的质量标准(灭菌前列腺素E2溶液) / 305 本章小结 / 305 思考题 / 306 参考文献 / 306 第十三章 重组蛋白质与多肽类药物的生产工艺 / 307 第一节 概述 / 307 一、重组蛋白质与多肽类药物的定义及特点 / 307 二、生产重组蛋白质与多肽类药物的表达系统 / 308 三、原核表达系统的高效表达策略 / 309 四、真核表达系统的高效表达策略 / 310 五、重组蛋白质类药物的研发方向 / 311 六、多肽类药物的制备与开发 / 311 第二节 重组人干扰素α2b 的大肠埃希菌表达与制备 / 313 一、干扰素的分类与特点 / 313 二、重组人干扰素α2b的发酵工艺 / 313 三、重组人干扰素α2b的分离纯化工艺 / 314 四、重组人干扰素α2b的质量控制 / 315 第三节 重组人白介素-11 的酵母表达与制备 / 316 一、人白介素-11的生物学特性 / 316 二、重组人白介素-11的发酵工艺 / 317 三、重组人白介素-11的分离纯化工艺 / 319 四、重组人白介素-11的成品和成品检定 / 320 第四节 重组人促红细胞生成素的CHO 细胞生产工艺 / 321 一、人促红细胞生成素的特点 / 321 二、重组人促红细胞生成素培养工艺 / 322 三、重组人促红细胞生成素分离纯化工艺 / 324 四、重组人促红细胞生成素原液和半成品 检定 / 325 本章小结 / 326 思考题 / 326 参考文献 / 327 第十四章 抗体药物生产工艺 / 328 第一节 抗体药物概述 / 328 一、抗体药物发展历史 / 328 二、杂交瘤细胞技术及应用 / 330 第二节 基因工程抗体制备工艺 / 332 一、基因工程抗体 / 332 二、噬菌体抗体库技术 / 333 三、单链抗体制备技术 / 334 四、小分子抗体制备技术 / 337 五、纳米抗体制备技术 / 338 第三节 抗体药物生产工艺及发展方向 / 340 一、生产抗体的细胞株培养工艺的开发和放大 / 340 二、抗体纯化工艺的开发和放大 / 341 三、抗体药物的质量控制 / 344 四、典型抗体药物介绍 / 348 本章小结 / 350 思考题 / 351 参考文献 / 351 第十五章 核苷酸类药物生产工艺 / 353 第一节 概述 / 353 一、核苷酸类药物的用途及生产方法 / 353 二、生物合成法生产核苷酸类药物的研究进展 / 354 第二节 核苷酸生产工艺 / 354 一、桔青霉生产菌株的选育 / 355 二、核酸酶P1的发酵生产 / 355 三、核糖核酸酶解制备核苷酸 / 355 四、核苷酸的分离纯化 / 356 第三节 腺苷三磷酸生产工艺 / 357 一、腺苷三磷酸的发酵生产 / 357 二、ATP的分离纯化 / 360 三、腺苷三磷酸的质量控制 / 361 本章小结 / 362 思考题 / 362 参考文献 / 362 第十六章 疫苗生产工艺 / 363 第一节 概述 / 363 一、疫苗的定义及分类 / 363 二、疫苗的研制 / 364 三、疫苗的生产 / 364 四、疫苗质量控制与检定 / 365 第二节 灭活疫苗生产工艺 / 365 一、细胞/毒种建库 / 365 二、哺乳动物细胞发酵培养 / 367 三、病原体灭活 / 368 四、灭活疫苗纯化 / 368 五、灭活疫苗生产的质量控制 / 369 第三节 多糖结合疫苗的制备 / 369 一、概述 / 369 二、糖-蛋白质结合疫苗的研制 / 370 三、19F型肺炎链球菌多糖-蛋白质结合疫苗的制备 / 372 第四节 核酸疫苗生产工艺 / 373 一、概述 / 373 二、重组腺病毒的简介 / 374 三、以人复制缺陷型腺病毒为载体的重组新型冠状病毒疫苗的制备 / 375 本章小结 / 378 思考题 / 378 参考文献 / 378 第十七章 基因与细胞治疗类产品生产工艺 / 379 第一节 基因药物生产工艺 / 379 一、基因药物概述 / 379 二、基因药物的病毒载体 / 380 三、非病毒载体基因药物 / 384 四、基因药物质量控制——腺相关病毒载体为例 / 384 五、腺病毒基因药物的生产工艺 / 386 第二节 干细胞疗法的生产工艺 / 386 一、干细胞概述 / 387 二、干细胞制备工艺 / 391 三、干细胞制剂质量控制 / 392 四、成体干细胞生产工艺 / 396 第三节 免疫细胞治疗产品生产工艺 / 399 一、免疫细胞治疗产品概述 / 399 二、免疫细胞治疗产品的制备工艺要求 / 400 三、免疫细胞治疗产品质量控制特点及检测项目 / 400 四、CAR-T细胞治疗产品的生产工艺 / 403 本章小结 / 404 思考题 / 404 参考文献 / 405 第十八章 生物医学材料生产工艺 / 406 第一节 生物医学材料概述 / 406 一、生物医学材料的分类 / 406 二、生物医学材料的评价 / 407 第二节 组织工程心脏瓣膜的生产工艺 / 410 一、心脏瓣膜 / 410 二、组织工程心脏瓣膜的生产工艺 / 410 三、组织工程心脏瓣膜的挑战 / 412 第三节 骨组织工程支架的3D 打印工艺 / 413 一、骨组织工程支架3D打印的发展 / 413 二、骨组织工程支架的3D打印工艺 / 415 三、骨组织工程支架3D打印技术的挑战 / 418 本章小结 / 418 思考题 / 419 参考文献 / 419 第十九章 其他生物药物生产工艺 / 420 第一节 血液制品生产工艺 / 420 一、血液制品的历史及发展概况 / 420 二、血液制品的分离纯化技术 / 422 三、血液制品安全性及病毒灭活方法 / 425 四、血液制品的质量管理及质量控制 / 427 第二节 诊断试剂生产与制备 / 428 一、化学发光法诊断试剂 / 429 二、胶体金法诊断试剂 / 430 三、酶联法诊断试剂 / 432 四、诊断试剂生产的质量控制 / 433 第三节 微生物制剂生产工艺 / 434 一、微生物药物与微生态制剂概述 / 434 二、微生态制剂的生产 / 434 三、微生物药物的发展趋势 / 436 第四节 酶类药物生产工艺 / 437 一、酶类药物概述 / 437 二、注射用重组人尿激酶原生产工艺 / 437 三、牛胰蛋白酶生产工艺 / 439 四、L-门冬酰胺酶生产工艺 / 440 本章小结 / 441 思考题 / 442 参考文献 / 442
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