本书不同于其他工艺研发书籍的*特点是站在副反应的角度进行工艺研发，将研究化学反应的重点由主反应转移至副反应。首先从反应物分子结构与活性关系的角度论述了副反应发生的根源，并将常见的副反应进行了详细归类，重点论述了副反应是如何发生的，又是如何被控制的。然后对工艺过程的各个阶段产生的杂质也进行了归类，对杂质的来龙去脉描述的较为详尽，即杂质是如何生成的，杂质又是如何被清除的。*后重点总结了杂质的抑制方法和清除方法。工艺研究的*终目的是为了规模化生产，因而，本书也对反应放大时容易产生的问题进行了描述，重点论述了放大对化学反应选择性的影响。
制药工艺中的有机化学反应远非大多数人认为和标准有机化学教科书中所描述的化学反应那样简单。药物结构的复杂性决定了反应物中除了主反应基团之外，还会存在大量的其他基团，这些基团在主反应条件下并非惰性，而是蠢蠢欲动，它们要和主反应进行竞争。这就决定了任何一个涉及到的有机化学反应并非是纯洁和干净的，都或多或少伴随有副反应的发生。而副反应生成的杂质对主反应会产生不利的影响，更会对药物的使用者造成人身伤害。因此，工艺研究者要做的工作就是采取各种手段尽量抑制副反应的发生，提高主反应的选择性，这就涉及到化学选择性、区域选择性、立体选择性的问题。
李爱军，男，汉族，工学博士。河北科技大学化学与制药工程学院教授，研究生导师。致力于新药研究及精细化学品合*新工艺的开发，在新产品小试、中试和大生产工艺技术研发方面具有一定的理论基础和生产实践经验。多年来完成了多项国家及省部级课题，获得新药证书多件，发明专利多项，论文六十余篇。
第1章 主反应与副反应 1
1.1反应物种 1
1.1.1亲核质点和亲电质点 1
1.1.2亲核基团和亲电基团 2
1.1.3亲核试剂和亲电试剂 2
1.1.4亲核底物和亲电底物 2
1.2反应质点的活性强弱 3
1.2.1反应质点的活性判断 3
1.2.2反应质点间的相对活性判断方法 3
1.3极性反应三要素 3
1.3.1亲核质点的亲核性 4
1.3.2亲电质点的亲电性 4
1.3.3离去基的离去能力 4
1.4副反应的分子结构根源 5
1.4.1问题反应基团 5
1.4.2问题反应试剂 5
1.4.3问题反应底物 6
1.5主反应的选择性 7
1.6主副反应质点的活性差异 7
1.6.1主反应质点活性远高于副反应质点 8
1.6.2主副反应质点的活性相当 8
1.6.3主反应质点的活性低于副反应质点活性 9
1.7副反应的基本类型 10
1.7.1平行副反应 11
1.7.2连串副反应 12
1.8研究副反应的重要性 14
参考文献 15
第2章 杂质概述 16
2.1杂质的分类与来源 16
2.2杂质的走向 17
2.3获得杂质信息的方法 19
2.3.1杂质结构的推断 19
2.3.2模拟杂质的生成实验 20
2.3.3杂质的结构确证 21
2.3.4统计实验设计法确定杂质的主要影响因素 22
2.4杂质的合成 23
2.5杂质的抑制策略 24
2.5.1重点抑制反应过程产生的杂质 24
2.5.2重点抑制影响产物收率和纯度的杂质 24
2.5.3针对主要影响因素抑制杂质 26
2.6杂质的清除难度 27
2.6.1结构相似度 27
2.6.2化学性质相似度 29
2.6.3杂质清除难度分类 29
2.7杂质的清除策略 31
参考文献 31
第3章 基于离去基团的副反应 33
3.1离去能力与反应 33
3.1.1良好离去基团满足的条件 33
3.1.2相对离去能力决定反应是否发生 33
3.1.3离去能力与反应机理 34
3.2离去能力的影响因素 34
3.2.1离去基团自身的影响因素 34
3.2.2亲电试剂的分子结构影响离去能力 37
3.2.3外部因素影响离去能力 41
3.3离去基团的转化致活 41
3.3.1氨基的转化 42
3.3.2羟基的转化 43
3.3.3硫原子的转化 46
3.3.4卤素的转化 46
3.4问题离去基团的副反应 47
3.4.1 -消除和重排副反应 48
3.4.2烷基化副反应 51
3.4.3促进其他副反应的发生 52
3.4.4碎裂反应 52
3.4.5取代副反应 53
3.5基于弱离去基团的副反应 54
3.5.1硝基为离去基团的副反应 54
3.5.2砜基为离去基团的副反应 55
3.5.3缺电子芳醇作为离去基团 56
3.5.4烷氧基作为离去基团引起的副反应 59
3.5.5哌嗪作为离去基团 61
3.5.6 N-杂环丁烷的氨基作为离去基团 62
3.5.7 氨基氰作为离去基团 64
3.5.8芳胺作为离去基团 64
3.5.9甲硫基作为离去基团 66
参考文献 66
第4章 两可亲核试剂的区域选择性控制 68
4.1区域选择性影响因素 68
4.1.1软硬酸碱理论 68
4.1.2加入有利于离去基团离去的金属离子 71
4.1.3溶剂效应 71
4.1.4立体效应 71
4.2 两可亲核试剂的区域选择性控制实例 72
4.2.1酰胺负离子 72
4.2.2吡啶酮负离子 75
4.2.3羟基异噁唑负离子 78
4.2.4烯胺 79
4.2.5烷基亚磺酸盐 80
4.2.6氰基负离子 81
4.2.7亚硝酸负离子 82
4.2.8硝基烷负离子 83
4.2.9酚氧负离子 83
4.2.10不对称烷基铜烯醇负离子 85
4.2.11甲基芳基酮烯醇负离子 86
4.2.12 1,3-二羰基化合物的烷基化和酰基化 88
4.2.13肟的N-烷基化反应 91
4.2.14肼基的区域选择性反应控制 92
4.2.15羟胺的区域选择性反应控制 96
4.2.16过氧负离子 97
4.2.17硫氰酸负离子和氰酸负离子 99
参考文献 100
第5章 问题亲电试剂的选择性控制 101
5.1乙烯基醚 101
5.2烯丙型和炔丙型亲电试剂 102
5.3氯甲酸酯 103
5.4光气或固体光气 106
5.5混合酸酐 107
5.6草酰氯 108
5.7乙酸乙酯 108
5.8碳酸二甲酯与碳酸二乙酯 109
5.9草酸二乙酯 110
5.10 -内酯 111
5.11氯乙酰氯及其衍生物 112
5.12氯乙酸酯类 115
5.13 -卤代酸类 117
5.14羟基乙酸 118
5.15氯丙酮 118
5.16 1,3-二氯丙酮 120
5.17卤代苯乙酮 121
5.18卤代乙腈类 123
5.19甲氧基乙酰氯 124
5.20 2-酰胺基-卤代乙烷 125
5.21取代卤苄 127
5.22 -卤代丙二酸酯类 129
5.23同碳二卤代烷 131
5.24异碳二卤代烷类 132
5.25卤代烷基胺 134
5.26卤代醇类 135
5.27氯甲基碳酸烷基酯 136
5.28异硫氰酸酯 137
5.29丙烯酸酯 139
5.30取代环氧化物的区域选择性开环反应 142
5.30.1氢负离子进攻 143
5.30.2 氮亲核试剂进攻 144
5.30.3氧亲核试剂进攻 148
5.30.4 含离去基团环氧化物的反应 151
参考文献 152
第6章 化学选择性控制（1） 155
6.1化学选择性控制类型 155
6.2高活性基团的反应产物为目标物 157
6.2.1双负离子使高活性基团优先反应 157
6.2.2高活性基团优先反应 161
6.2.3相同基团中高活性基团的反应选择性中等 162
6.2.4降低反应试剂活性，提高高活性基团的选择性 163
6.2.5首次引入基团降低低活性基团的活性 164
6.2.6首次引入的基团提高低活性基团的活性 164
6.2.7分子内氢键降低低活性基团活性 165
6.3低活性基团反应产物为目标物 166
6.3.1简单保护高活性基团 166
6.3.2分子内氢键降低高活性基团活性 167
6.3.3低活性亲核基团脱质子提高活性 167
6.3.4空间诱导效应及分子内氢键提高低活性基团活性 169
6.3.5改变化学环境提高低活性基团活性 170
6.3.6形成络合物提高低活性基团活性 171
6.3.7路易斯酸封闭高活性基团活性 171
6.3.8通过化学反应除去高活性反应物而保留低活性反应物 172
6.4两个近似对等基团之一反应 172
6.5等活性双基团的单反应控制 173
6.5.1采用过量的等活性双基团反应物 173
6.5.2首次引入的基团钝化剩余基团的活性 175
6.5.3首次引入的基团活化剩余基团 176
6.5.4等活性双基团合并成一个只进行一次反应的高活性基团 177
6.5.4反应结晶法提高单反应选择性 179
6.5.5对称二胺的单胺烷基化和单酰基化控制 181
参考文献 183
第7章 化学选择性控制（2）-反应不充分与反应过度的控制 185
7.1还原反应 185
7.1.1硝基的还原 185
7.1.2氰基的还原 187
7.1.3还原胺化反应 188
7.1.4酯的还原 192
7.1.5磺酰氯还原为亚磺酸钠 193
7.1.6氯代芳基酮的还原脱氧反应 193
7.2氧化反应 194
7.2.1硫醚的氧化 194
7.2.2硫醇或硫酚的氧化 196
7.2.3醇的氧化 197
7.2.4羰基-烃基的氧化 198
7.2.5烯丙位甲基的氧化 199
7.3氰基的水解 199
7.3.1水解为酰胺 199
7.3.2水解为羧酸 202
7.4格氏试剂与羧酸衍生物的加成反应 204
7.4.1采用亲电性较弱的羧酸衍生物制备酮 204
7.4.2格氏试剂转化为亲核性较弱的有机金属试剂 205
7.4.3加入络合剂降低亲核试剂的亲核性 205
4.7.4滴加格氏试剂减少叔醇的生成 206
4.7.5利用位阻障碍减少叔醇的形成 207
7.5氨基的单烷基化反应 208
7.5.1便宜的胺大大过量 208
7.5.2价格昂贵的胺等当量 209
7.5.3控制pH抑制双烷基化反应 210
7.5.4烷基化试剂的空间障碍影响芳胺的二次烷基化 210
7.6单迈克尔加成反应 212
7.7伯胺的单曼尼奇反应 213
7.8芳烃侧链自由基单卤化反应 214
7.8.1控制溴化剂用量抑制二溴代物的形成 215
7.8.2反应结晶法提高一溴代物选择性 216
7.8.3反应法除去二溴代物 217
7.8.4采用温和卤化剂 217
7.9活性亚甲基的单卤代反应 219
7.10活性亚甲基的单酰化反应 220
7.11活性亚甲基的单烷基化反应 222
7.12硫化物的合成 225
7.13胍的单酰化反应 225
参考文献 226
第8章 立体异构体的控制 229
8.1手性源合成 229
8.1.2构型保持手性源合成法 230
8.1.3构型反转手性源合成法 231
8.2消旋化方法及控制 233
8.2.1酸催化消旋化 234
8.2.2碱催化消旋化 234
8.2.3将手性中心的相似基团转化为相同基团 236
8.2.4离去基团的离去-加成消旋化 236
8.2.5通过烯醇化消旋化 237
8.2.6氨基形成亚胺或亚胺离子消旋化 237
8.2.7逆反应消旋化 238
8.2.8手性亚砜的还原-氧化消旋化 239
8.2.9反应过程中抑制消旋化 239
8.3结晶诱导的动力学拆分 242
8.5双键顺反异构体的选择性控制 244
8.3.1分子内氢键有利于顺式异构体 245
8.3.2络合物的位阻效应 246
8.3.3 E2消除反应的E-选择性控制 247
8.3.4迈克尔加成反应的Z-选择性控制 249
8.3.5 Wittig反应的顺反异构体控制 250
8.3.6 HWE反应的顺反异构体控制 252
8.3.7环内双键和环外双键的选择性控制 254
8.3.8 Julia烯基化反应的顺反异构体控制 256
8.3.9 Perkin缩合反应顺反异构体控制 257
8.3.10 Aldol缩合反应的顺反异构体控制 258
8.3.11 Erlenmeyer反应的顺反异构体控制 260
8.6顺反异构体的转化 260
8.6.1酸催化异构化 260
8.6.2碱催化转化 261
8.6.3催化加成-消除异构化 261
8.6.4热致异构化 262
8.6.5紫外光直接照射方法 262
8.6.6结晶诱导的连续异构化 263
参考文献 265
第9章 常见的副反应 267
9.1消除副反应 267
9.1.1脱水副反应 267
9.1.2脱磺酸副反应 268
9.1.3脱吡咯副反应 268
9.1.4脱卤化氢副反应 269
9.2还原脱卤素副反应 273
9.2.1钯催化脱卤素 273
9.2.2金属氢化物还原脱卤素 277
9.2.3格氏试剂脱卤素 279
9.2.4芳基重氮盐还原时脱溴 279
9.2.5硫化物还原剂脱卤素 281
9.3酯交换副反应 281
9.4内酯化副反应 284
9.5酰胺交换副反应 286
9.6氧化副反应 287
9.6.1活泼亚甲基的氧化副反应 287
9.6.2硫醇或硫酚的氧化副反应 289
9.6.3吡啶的氧化副反应 290
9.6.4卤离子的氧化副反应 290
9.7重排副反应产生杂质 291
9.7.1烯醚双键的重排 291
9.7.2克莱森重排反应中的副反应 292
9.7.3双键迁移副反应 292
9.7.4芳基溴原子在硝化反应中的迁移 293
9.7.5 O-苯甲酰羟胺的重排副反应 294
9.7.6芳基锂的重排副反应 296
9.7.7 Gabriel-Colman重排反应 296
9.7.8异羟肟酸的劳森重排副反应 297
9.7.9甲基迁移 297
9.8可逆反应 298
9.8.1反迈克尔加成反应 298
9.8.2曼尼奇碱的分解 300
9.8.3反克莱森缩合反应 300
9.8.4反傅氏酰基化反应 301
9.8.5反加成反应 301
9.9酯基的水解 302
9.9.1负电荷不利于酯基水解 302
9.9.2酯基的自催化水解 302
9.9.3大位阻酯的水解 303
9.9.4无水条件酸性水解 303
9.9.5二酯的选择性水解 303
9.10酰胺的水解 304
9.10.1碱性水解和酸性水解的区别 305
9.10.2空间位阻抑制水解 306
9.10.3弱碱抑制酰胺的水解 307
9.10.4酰胺水解时的一些副反应 308
9.11氰基的酯解 310
9.12其他基团的水解副反应 311
9.12.1活泼卤原子的水解副反应 311
9.12.2砜基的水解副反应 313
9.12.3氨基的水解副反应 313
9.12.4氰基的水解副反应 314
9.13脱羧副反应 314
9.14脱保护基产生杂质 318
9.14.1脱去的保护基形成杂质 319
9.14.2脱保护反应条件形成杂质 320
参考文献 322
第10章 肽合成中的副反应 325
10.1概述 325
10.2氨基酸的酰化反应 325
10.2.1 N-酰化反应 326
10.2.2羧基的活化 327
10.3羧酸-羧酸混合酸酐 328
10.4羧酸-碳酸单酯混合酸酐 329
10.4.1烷氧羰基化副反应 330
10.4.2对称酸酐的形成 331
10.4.3混合酸酐分子内环合副反应 332
10.4.4酰胺交换副反应 333
10.5羧酸-磺酸混合酸酐 334
10.6羧酸-磷酸混合酸酐 335
10.6.1 T3P混合酸酐 336
10.6.2 T3P的分解 337
10.6.3羧酸-磷酸酐和有机叔胺反应 337
10.7 羧酸-CDI混合酸酐 339
10.8羧酸-硼酸混合酸酐 341
10.9 HOBT活性酯 341
10.9.1碳二酰亚胺偶联剂 341
10.9.2氨基酸自身偶联反应 343
10.9.3氨基物分子内酯基的胺解副反应 344
10.9.4位阻引起羧基物分子内的酰胺化副反应 344
10.9.5季鏻盐偶联剂 346
10.9.6胍盐和脲盐偶联剂 346
10.10三嗪偶联剂 348
参考文献 349
第11章 工艺过程产生杂质 350
11.1与反应溶剂有关的杂质 350
11.1.1从副反应角度对溶剂分类 350
11.1.2溶剂作为反应物发生的副反应 352
11.1.4溶剂分解发生的副反应 356
11.2反应物产生杂质 356
11.2.1反应物中的杂质产生杂质 356
11.2.2反应物分解产生杂质 357
11.2.3反应物中不相容基团产生杂质 358
11.2.4反应物中的结晶水产生杂质 359
11.2.5反应物中的离子产生杂质 360
11.3反应试剂产生杂质 361
11.3.1活化试剂产生杂质 361
11.3.2 Swern试剂产生的杂质 362
11.3.3催化剂产生杂质 363
11.3.4催化剂配体产生杂质 365
11.3.5醇钠中少量氢氧化钠产生杂质 365
11.3.6亲核反应试剂分解物产生杂质 365
11.3.7弱亲核性碱产生杂质 366
11.4反应副产物产生杂质 367
11.4.1二氧化碳发生的副反应 368
11.4.2氟化氢产生的副反应 370
11.4.3氯化氢产生的副反应 371
11.4.4溴化氢产生的副反应 374
11.4.5卤化盐产生的亲核取代副反应 374
11.4.6甲醇产生的甲基化副反应 375
11.5产物在反应条件下分解 376
11.6淬灭阶段产生杂质 377
11.6.1淬灭活泼金属试剂产生杂质 377
11.6.2淬灭三氯氧磷产生杂质 379
11.6.3淬灭方法不正确引起副反应 380
11.7萃取过程产生杂质 381
11.8蒸馏浓缩过程产生杂质 382
11.8.1高温蒸馏产生杂质 382
11.8.2浓缩时被空气氧化 382
11.8.3浓缩液干燥脱水不合格产生水解副反应 383
11.8.4萃取液共沸蒸馏脱水时产生杂质 384
11.8.5浓缩过程产生的水产生杂质 384
11.8.6酸性条件下蒸馏引起产物的水解副反应 384
11.8.7浓缩液中残留的溴化镁产生副反应 385
11.8.8溶剂置换过程中产生杂质 386
11.9结晶过程产生杂质 386
11.10过滤过程产生杂质 388
11.11干燥过程产生杂质 389
11.12储存过程产生杂质 390
11.12.1不稳定的氨基物酸盐 391
11.12.2不稳定的羧酸盐 392
参考文献 393
第12章 副反应的抑制方法 396
12.1改变反应温度 396
12.1.1主反应温度高于副反应温度 396
12.1.2主反应温度低于副反应温度 397
12.1.3主反应温度和副反应温度差别不大 397
12.2改变浓度 398
12.3.1对分子内副反应的影响 399
12.3.2对平行副反应的影响 399
12.3.3对连串副反应的影响 400
12.3.4通过浓度改变调节反应温度与反应时间 400
12.4物料配比 400
12.5投料方法 402
12.5.1分批投料 402
12.5.2平行投料 404
12.5.3投料顺序 405
12.5.4投料时机的选择 407
12.5.5投料时间 408
12.6改变反应物基团 408
12.7改变合成方法 409
12.8改变反应顺序 409
12.9采用弱亲核性强碱 411
12.10双负离子法 411
12.11高活性不稳定金属有机中间体的稳定方法 412
12.11.1采用连续工艺 412
12.11.2加入络合物降低活性 412
12.11.3滴加有机金属强碱溶液 413
12.12通过反应溶剂抑制杂质 414
12.12.1反应溶剂参与反应抑制杂质 414
12.12.2溶剂与反应物形成氢键抑制杂质 415
12.13缓冲体系的使用 415
12.14非均相反应抑制杂质 419
12.14.1固-液非均相反应抑制杂质 419
12.14.2液-液非均相反应 420
12.14.3非均相相转移催化反应 420
12.15反应结晶法抑制杂质 422
12.16反应蒸馏法抑制杂质 425
12.17水蒸气蒸馏反应抑制杂质 426
12.18有色物质的抑制 427
12.18.1通过单电子转移（SET）氧化形成有色物质 427
12.18.2高电子密度酚或芳胺的氧化为醌 429
12.18.3双键聚合产生有色物质 430
12.18.4酰氯与三乙胺形成的氯乙烯酮的聚合 431
12.18.5其他反应产生有色物质 432
12.19焦油的抑制 433
12.19.1分批加入物料避免焦油物生成 433
12.19.2液-液非均相反应减少焦油的形成 433
12.19.3改变反应物避免焦油 434
。。。。。。详见书籍目录
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